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【恒兴大讲堂】药物的代谢活化与化学结构的关系及其机理（三）

来源：恒兴医药

嗨！又见面啦，这里是恒兴大讲堂第三期啦！还记得我们关于生成醌类物质的结构、苯胺、1,3-苯并二噁茂的讨论吗？接下来我们又会讲到哪些化合物呢？让我们一起继续往下看吧。

5-烷氧基吲哚

5-烷氧基吲哚化合物如吲哚美辛①和奥昔哌汀②可经由P450介导的O-去甲基反应生成5-羟基吲哚，继而被进一步氧化成对位亚胺醌。其中，吲哚美辛已被报道具有一定的肝脏毒性③。尽管目前没有针对5-烷氧基吲哚的结构-毒性研究，但显见的是，0吲哚环5位碳上烷氧基的O-去甲基反应是关键，阻止该反应的进行即可消除该隐患。理论上，将烷氧基上的烃基替换为α位碳上无氢原子的丁基，或在吲哚环4或6位引入吸电子基以钝化苯环，应能阻止或降低O-去甲基反应的进行。另外，尽管还没有实例表明，也需注意3-或7-烷氧基吲哚也可能形成类似的反应性代谢产物，即邻位亚胺醌。

呋喃

强效利尿药呋塞米⑤⑥在上世纪70年代即已被发现具有严重的肝和肾损伤作用，而这些毒性也被归因于反应性呋喃-2,3-环氧化中间体的生成。实际上，因为其极差的稳定性，这种呋喃-2,3-环氧化中间体在体内的半衰期非常短，无法被检测到，但科学家们仍然通过间接的方法证实了其存在。如Khojasteh-Bakht等将右旋(+)-胡薄荷酮（R-(+)-pulegone）和右旋(+)-薄荷呋喃（R-(+)-menthofuran）在H₂¹⁸O与¹⁸O₂的环境下置于肝微粒体中进行孵育，通过代谢物中¹⁸O同位素的构成，证实了确实存在呋喃-2,3-环氧化中间体⑦。Zhang等将呋塞米与小鼠肝微粒体进行共孵育，并加入环氧化物水解酶抑制剂，发现药物-蛋白共价结合量增加了2倍⑧。该研究结果也可证实呋喃-2,3-环氧化中间体的存在，因为产生共价结合的物质就是环氧化物本身或由其产生的α,β-不饱和二羰基物，而环氧化物水解酶则将环氧化物水解为不具有药物-蛋白共价结合能力的羧酸。L-739010是默克开发的5-lipoxygenase抑制剂，在临床前研究中科学家们将¹⁴C标记的L-739010静注至大鼠和猴体内，发现该化合物在血浆中的总放射性信号的半衰期分别为2.7天和4天，但其原型药的半衰期则只有3小时，并且有一部分血浆中的放射性物质无法利用有机溶剂提取出来。该研究结果提示L-739010可能在体内产生了反应性代谢产物并与血浆蛋白进行了共价结合。对L-739010的安全性研究也显示该药在犬中具有肝毒性。在其后的研究中，默克的科学家们通过亲核捕获法证实了L-739010在大鼠、犬、猴和人肝微粒体中，由于呋喃环的氧化开环而形成了反应性的α,β-不饱和二羰基代谢产物⑧。默克公司开发的另一个化合物，即HIV蛋白酶抑制剂L-754394在早期研究的过程中被发现具有P450 3A4的机理性抑制作用，该抑制作用亦被认为是其结构中的呋喃环活化所致。L-754394因此被停止了开发⑨。

噻吩噻唑

近期，一些含有噻吩结构的药物，包括利尿剂替尼酸、非甾体抗炎药替诺昔康和非类固醇消炎镇痛药舒洛芬相继从市场退出。另外，血小板聚积抑制剂噻氯匹定也由于血液毒性⑩而受到黑框警告。这些药物的毒性作用均由噻吩环的代谢活化引起。与呋喃环一样，同为富电子芳香环的噻吩环也易由P450介导被氧化代谢。在其氧化代谢的过程中，噻吩环可以经由两种途径而产生反应性的亲电中间体。第一种是生成反应性的代谢产物S-氧化物⑪；第二种是先生成噻吩-2,3-环氧化中间体，而后既可以转化为稳定的2-或5-位的羟基化产物又可以开环生成α,β-不饱和醛④。S-氧化物、噻吩-2,3-环氧化物和α,β-不饱和醛均为反应性物质，它们导致了噻吩结构相关的毒性。替尼酸是CYP2C9的机理性抑制剂，可产生严重的肝毒性。对其研究表明，其尿液中检测到的主要代谢产物为噻吩环上5-位的羟基化产物，而反应性中间物就在该羟基化代谢物生成的过程中伴随产生，并由此对CYP2C9产生机理性抑制⑫⑬。舒洛芬是替尼酸的结构类似物，有文献报道其以相同的机制对CYP2C9产生机理性抑制⑭。

噻唑环的主要代谢形式为P450催化的氧化开环。如图，噻唑环首先生成4, 5-环氧化物，而后水解开环形成亲电的α-二羰基和硫代酰胺产物④。有文献证明，噻苯咪唑，一种农用杀菌剂和驱虫药，即可以这种代谢形式生成苯并咪唑-2-噻吩乙二醛和硫代甲酰胺。另外，有证据显示，在同时给药的情况下，P450酶抑制剂可以减轻噻苯咪唑及其保留有噻唑环的相关类似物的肾毒性⑮。非甾体抗炎药舒多昔康因为肝毒性而在1977年从第三期临床研究中撤出。研究表明，舒多昔康在动物和人体中以同样的途径生成主要的代谢产物硫代酰胺以及伴随生成α-二羰基产物⑯。非甾体抗炎药美洛昔康仅比舒多昔康在噻唑环上多出一个5-位的甲基，但是几乎完全消除了噻唑环上的代谢活化作用，这是因为5-位甲基的引入“封闭”了噻唑环上的氧化位点；并且由于甲基本身为“软代谢”基团，美洛昔康的主要代谢产物变为了低毒的甲基羟基化和/或羧基化产物⑰。另外，也有文献报道噻唑环也可氧化成反应性的S-氧化物，如镇静剂氯美噻唑⑱和选择性COX-2抑制剂L-766112 ⑲。

参考文献

①Ju C and Uetrecht JP.Oxidation of a metabolite ofindomethacin (Desmethyldeschlorobenzoylindomethacin) to reactive intermediatesby activated neutrophils,hypochlorous acid,and the myeloperoxidase system[J].Drug Metab Dispos,1998,26:676-680.

②Airaksinen MM,Neuvonen PJ,and JaakonmakiI.Distribution and fate of 3 H-oxypertine in rats [J].BiochemPharmacol,1970,19:2181-2191.

③Teoh NC and Farrell GC.Hepatotoxicity associatedwith non-steroidal anti-inflammatory drugs [J].Clin Liver Dis,2003,7:401-413.

④Dalvie DK,Kalgutkar AS,Khojasteh-Bakht SC,etal.Biotransformation reactions of fivemembered aromatic heterocyclic rings[J].Chem Res Toxicol,2002,15:269-299.

⑤Mitchell JR,Potter WZ,Hinson JA,et al.Hepaticnecrosis caused by furosemide[J].Nature,1974,251:508-511.

⑥Mitchell JR,Snodgrass WR,and Gillette JR.The role ofbiotransformation in chemical-induced liver injury [J].Environ HealthPerspect,1976,15:27-38.

⑦Khojasteh-Bakht SC,Chen W,Koenigs LL,etal.Metabolism of (R)-(+)-pulegone and (R)-(+)-menthofuran by human livercytochrome P-450s:evidence for formation of a furan epoxide [J].Drug M-etabDispos,1999,27:574-580.

⑧Zhang KE,Naue JA, Arison B,et al.Microsomalmetabolism of the 5-lipoxygenase inhibitor L739,010:evidence for furanbioactivation [J].Chem Res Toxicol,1996, 9:547-554.

⑨Lightning LK,Jones JP,Friedberg T,etal.Mechanism-based inactivation of cytochrome P450 3A4 by L-754,394[J].Biochemistry,2000,39:4276-4287.

⑩Liu ZC and Uetrecht JP.Metabolism of ticlopidine byactivated neutrophils:implications for ticlopidine-induced agranulocytosis[J].Drug Metab Dispos,2000,28:726-730.

⑪Valadon P,Dansette PM,Girault JP,et al.Thiophenesulfoxides as reactive metabolites:formation upon microsomal oxidation of a3-aroylthiophene and fate in the presence of nucleophiles in vitro and in vivo[J].Chem Res Toxicol,1996, 9:1403-1413.

⑫Dansette PM,Amar C,Smith C,et al.Oxidativeactivation of the thiophene ring by hepatic enzymes.Hydroxylation and formationof electrophilic metabolites during metabolism of tienilicacid and its isomerby rat liver microsomes [J].Biochem Pharmacol,1990, 39:911-918.

⑬Lecoeur S,Bonierbale E,Challine D,et al.Specificityof in vitro covalent binding of tienilic acid metabolites to human livermicrosomes in relationship to the type ofhepatotoxicity:comparison with twodirectly hepatotoxic drugs [J].Chem Res Toxicol,1994,7:434-442.

⑭O'Donnell JP,Dalvie DK,Kalgutkar AS,etal.Mechanism-based inactivation of human recombinant P450 2C9 by thenonsteroidal anti-inflammatory drug suprofen [J].Drug Metab Dispos,2003,31:1369-1377.

⑯Mizutani T,Suzuki K,Murakami M,et al.Nephrotoxicityof thioformamide,a proximate toxicant of nephrotoxic thiazoles,in mice depletedof glutathione [J].Res Commun Mol Pathol Pharmacol,1996,94:89-101.

⑰Obach RS,Kalgutkar AS,Ryder TF,et al.In vitrometabolism and covalent binding of enolcarboxamide derivatives andanti-inflammatory agents sudoxicam and meloxicam:insights into thehep-atotoxicity of sudoxicam [J].Chem Res Toxicol,2008,21:1890-1899.

⑱Schmid J,Busch U,Trummlitz G,etal.Meloxicam:metabolic profile and biotransformation products in the rat [J].Xenobiotica,1995,25:1219-1236.

⑲Offen CP,Frearson MJ,Wilson K,etal.4,5-Dimethylthiazole-N-oxide-S-oxide:a metabolite of chlormethiazole in man[J].Xenobiotica,1985,15:503-511.

下期精彩

下期我们将会聊到关于磺酰脲、噻唑烷二酮、苄胺、硝基芳烃的代谢活化途径与化学结构的关系及其机理，欢迎大家留言参与讨论，我们下期不见不散哦！