【恒兴大讲堂】新药研发过程中的药代动力学研究（二）
来源：恒兴医药
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上一次我们讲到什么是药代动力学(DMPK)，DMPK是一门研究药物分子在体内的存续和转化，及其与时间和空间关系的学科。换个角度说：是研究absorption（吸收）、distribution（分布）、metabolism（代谢）、excretion（排泄） 四个过程的。
“吸收”指的是从血管外途径给药后，药物分子进入到血液循环的过程。对“吸收”过程的描述，可分为“吸收速率”（理论上，以吸收速率常数Ka来表述）和“吸收程度” （理论上，以吸收比率Fa来表述）。注意：吸收不等于生物利用度（过于扩大化的理解），也不等于药物渗透（过于狭窄的理解）！其它的与吸收相关的参数/特性：生物利用度（F）、溶解性、渗透性。
药物最终的生物利用度，由药物的溶解、渗透、首过效应等诸多因素共同形成，可以如下公式表示：
F = (溶解比例) * (渗透比例) * (1-首过效应)
其中，吸收比率Fa = (溶解比例) * (渗透比例) ；而通常：(1-首过效应) ≈ (1-肝首过效应) = (1-Eh)。药物制剂主要以改变溶解性的方式对F产生影响，某些情况下（较少）也可以通过改变渗透性的方式产生影响。
注意：
1）药物分子要被溶解后才能被吸收；但溶解后的状态也极大地影响着吸收效率（分子状态比离子状态的跨细胞扩散效率高）。
2）生物利用度高，吸收比率一定高；生物利用度低，吸收比率不一定低（与制剂水平和给药剂量有很大关系）。
口服药物吸收的主要部位——小肠
小肠盘曲在腹腔内，全长4-6米，小肠粘膜形成许多环形皱褶和大量绒毛突入肠腔，每条绒毛的表面是一层柱状上皮细胞，柱状上皮细胞顶端的细胞膜又形成许多细小的突起，称微绒毛。小肠黏膜上的环形皱襞、小肠绒毛和每个小肠绒毛细胞游离面上的1000～3000根微绒毛，使小肠粘膜的表面积增加600倍，达到200平方米左右。另外，药物在小肠的驻留时间（residence time）长达3-5小时。尽管单位面积时间内的药物吸收量和吸收速率可能有限，但巨大的吸收面积和较长的驻留时间可极大地提高药物的吸收比率。
药物渗透的机制
药物分子在肠道渗透的四种方式（机制）：跨细胞被动扩散(transcellular passive diffusion)、细胞旁被动扩散(paracellular passive diffusion)、主动载体运输 (active carrier-mediated transport)、促进载体扩散 (facilitated carrier-mediated diffusion)。前两种机制具有广泛性和较强的规律性，而后两种机制具有选择性。脂溶性强的分子（经验值：LogP>2），易通过跨细胞被动扩散来渗透；体积小的分子（经验值：MW<200），易通过细胞旁被动扩散来渗透。
药物分子被吸收进循环系统中后，将由动脉系统带至毛细血管，人身体有约100根毛细血管。在毛细血管处，血管内的物质与组织液中的物质（包括药物分子）进行充分的交换。
一般认为，MW< 1000 Da的物质可非常轻易地穿透血管壁，而分子量接近于或超过60KD的物质就非常难以透过血管壁了。几种可与药物分子结合的血浆蛋白分子量：蛋白67KD、α1-酸性糖蛋白40KD、脂蛋白则超过1000KD。
与药物分布相关的几个参数/特性：表观分布容积（Vd）、稳态表观分布容积（Vdss）、血浆蛋白结合率、组织蛋白结合率、Blood/Plasma比率、RBC/Plasma比率等。
人体（及动物体）针对外源性的异物（包括小分子和大分子药物）发展出了各种各样的“对抗”手段以将这些异物清除。清除的方式分为两种：一种是原形药直接“丢出国门”（排泄），另一种是将原形药“和平演变”（代谢）。
有公式：
CL (总) = CL (排泄) + CL (代谢)
Dose = A (排泄) + A (代谢)
A (排泄) /Dose (静脉) = CL (排泄) / CL (总)
A (代谢) /Dose (静脉) = CL (代谢) / CL (总)
人（及哺乳动物）最主要的代谢器官为肝脏，而最主要的代谢酶系为CYP（即P450）。
| 代谢器官 | 代谢酶系 |
|---|---|
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肝脏（Liver）
小肠(Small intestine) 肺(Lung) 皮肤(Skin) 肾(Kidney) |
Cytochrome P450 (CYP) Flavin monooxygenase (FMO) Monoamine oxidase (MAO) UDP-glucronyltransferase (UGT) Sulfotransferase (SULT) N-acetyltransferase (NAT) |
定义：药物从体内排出至体外的过程（排泄物可包括尿液、粪便、汗液、呼出的气体等）。
狭义的理解：原形药的排出过程；广义的理解：原形药和其代谢物的排出过程。大多数情况下特指原形药，但有时需具体情况具体理解。
排泄是药物（这里指原形药）消除的两种途径之一。而排泄途径主要包括三个：肾排泄、胆汁排泄、肠道排泄；最终主要排出在粪便和尿液中。绝大部分情况下，药物及代谢物主要都排出在尿液和粪便中，物质平衡的直接研究对象也主要是这两种。
如何从DMPK考虑新药成药性
成药性的基本意义：除了药理活性之外的可以让一个“化合物” 成为一个“药物候选物”或“真正的药”的其它特性。这些特性包罗广泛。
一般地，从科学的角度讲：成药性应包括适宜的理化、DMPK、安全性和药效等属性。尽管活性不属于成药性范畴，但“活性”要转化为“药效”却是需要DMPK/理化特性来支持的。举例：活性非常强，但半衰期太短，成药性差；活性非常强，但体内生成强毒性代谢产物，成药性差。
特别地，从经济性的角度讲：研究开发的便利性和低成本性。举例：脂溶性太强，制剂开发就难，成本增加；存在“独特”代谢物，就需专门针对该代谢物进行毒理研究，成本增加；对CYP3A4的抑制强烈，就需在临床开发中专门进行药物相互作用研究，成本增加；
从监管者的角度讲：科学问题解释的直接性、合理性和一致性。举例：设计中的前药如不能快速、彻底、专一地转化为目标活性物质，则对毒性的考虑会变得更复杂；DMPK数据无法解释毒理和药效；
其它方面：知识产权的合理性（举例：结构新颖性、是否突破现有专利）、临床用药便利性/顺应性（举例：半衰期太短，则服药频次高）。
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良好的渗透性(Fa>85%)及生物利用度(如：F>60)
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最小的“首过效应”(肝提取率<30%)
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避免过早吸收(胃中吸收)或过快达峰(Tmax过小)
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药时曲线平缓，避免突升突降
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较长的人体内半衰期(6-8h或更长)
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食物影响或性别差异小(临床给药方案的普适性)
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线性药动学(linear PK)
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个体间/个体内变异小
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目标药效部位的适宜高度分布
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非目标药效部位的最小分布
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血细胞内外分布平衡(作用部位在血细胞除外)
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血浆蛋白结合率不要太高(如高于99%将导致测定可靠性下降，进而极大影响到其使用价值；也使得蛋白结合引起的药物相互作用风险增大)
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适宜的Vdss(Vdss<0.1L/kg意味着药物分子无法有效分布至血管外)
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适宜的代谢稳定性(硬药/软药的概念)
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无反应性代谢产物(reactive metabolites)
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无药理活性代谢产物
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多途径代谢(I相和II相、多种CYP亚型)
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最小的多态性代谢酶(CYP2D6, 2C19)参与
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最小的代谢酶抑制和诱导效应
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动物与人代谢产物谱的一致性
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代谢产物种类有限、集中度高
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适宜的原形药排泄占比(胆汁、肠道排泄等)，与另一消除途径代谢形成平衡
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最小的药物外排特性(非外排药物转运体底物）
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避免口服后短期内(如72小时内)大量的原形药在粪便中排出(意味着未吸收比例高和/或外排特性强)
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冷物质回收率高(mass balance，指非同位素标记的原形药及其代谢产物)
总体上，达到“可接受”的DMPK特性即为成功
成药性评价上两个重要的经验法则：
一、Lipinski’s Rule of 5(五倍率法则)
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分子量<500（体积特征）
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氢键供体<5（作用力特征）
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氢键受体<10（作用力特征）
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LogP<5（脂溶性特征）
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可旋转键≤10（刚性特征）
二、 Arup K. Ghose法则
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-0.4<LogP <5.6（脂溶性特征）
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40<Molar Refra.<130 （体积特征）
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160<分子量<480（体积特征）
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20<分子量<70（体积特征）
小分子药物的DMPK和理化特征本质上都是由其分子结构决定的。因此，DMPK和理化特征通常都与某些结构参数具有明显的相关性，而DMPK和理化特征之间也一定程度上存在着关联性。
LogP与血浆蛋白结合率之间具有显著的关联性
（作者本人未发表的研究成果，欢迎转图）
结构和理化参数与药物蛋白结合特点和体内分布特征的关联性。
其他一些明显的关联性：分子量不高于800Da的小分子药物中，分子量越高、脂溶性越大的药物，通常越易被CYP酶所代谢、越易成为P-gp等外排转运体的底物、越难以通过肾脏排出至尿中。
从“什么是药代动力学(DMPK)”到“如何从DMPK考虑新药成药性”，作者分享了许多想法与理解，不知道你们有什么看法呢？欢迎留言讨论，那么我们下期“新药研发过程中的DMPK研究”不见不散！
