【恒兴大讲堂】如何从ADME角度分析BE数据（一）
来源：恒兴医药
如何从ADME角度分析BE数据
今天是十一月的第一天，恒兴大讲堂回来啦！新的一个月我们会有什么新的收获呢？看看这次恒兴大讲堂带来的内容吧——“如何从ADME角度分析BE数据”，将分析五个影响BE试验结果的因素——PK角度、吸收、分布、代谢、排泄。准备好，让我们一起踏上新的旅程吧！
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背景知识介绍—DMPK/ADME与BE的概念
DMPK/ADME
DMPK = Drug Metabolism (DM，药物代谢) + Pharmacokinetics (PK，药物动力学)。在中文语境下的完整说法是：药物代谢及动力学 。
DMPK是一门研究药物分子在体内的存续和转化，及其与时间和空间关系的学科。换个角度说：是研究absorption（吸收）、distribution（分布）、metabolism（代谢）、excretion（排泄） 四个过程的，而这四个过程共同“描绘”了最终的药时曲线。
PK (药物动力学) ：以数学模型为工具， 研究药物在机体内的含量随时间变化的规律，最终表现形式就是“药代参数”。
BE
生物等效性(Bioequivalency, BE)：两个药物/制剂对某疾病患者的效应(安全性和有效性)是否相同或相近。实际研究中，绝大多数采用药动学试验方法进行评价，即考察在同等试验条件下不同制剂在药物吸收程度和速度上的统计学差异。
生物等效性的评价对象是“吸收”，直接考察指标是“AUC”、“Cmax”和“Tmax”。对象和指标之间其实并不是完全一致的（AUC可作为吸收程度的间接指标，而吸收速度则只能从Cmax和Tmax来进行间接评价）。
从整体上来看，影响到AUC、Cmax和Tmax这些指标的过程主要是“吸收”，但也必然有“分布”、“代谢”、“排泄”等过程的大小不一的影响。
对新药整体而言，什么是理想的ADME/PK特征
影响BE试验结果的因素——PK角度
影响生物利用度的因素
“吸收”指的是从血管外途径给药后，药物分子进入到血液循环的过程。对“吸收”过程的描述，可分为“吸收速度” 和“吸收程度”。注意：理论上，用Ka（吸收速率常数）或MAT（平均吸收时间）来表征吸收速度，而以Fa（吸收比率，Fraction absorbed）来表征吸收程度。
绝对生物利用度：药物在血管为给药下，被吸收而最终进入体循环的相对量。其由药物的溶解、渗透、转运体、首过效应、剂量等诸多因素共同形成，可以如下公式表示：
药物制剂主要以改变溶解性的方式对绝对生物利用度产生影响，某些情况下（较少）也可以通过改变渗透性的方式产生影响；
在药物制剂之外，剂量亦可能以影响这两者的方式对绝对生物利用度产生影响（如剂量过高，除了可能使吸收达到饱和，也可能出现消除的饱和情况）。
影响相对生物利用度（AUC的T/R比值）的因素
生物等效性试验中，一般有Dose(R)= Dose(T)，然后有以下公式：
以上公式以AUC的T/R比值即“相对生物利用度”来评价不同制剂的吸收程度差异，理论上也包含了代谢的因素；但真正影响到T/R(AUC)的决定性因素是由溶解性和渗透性共同组成的Fa，而渗透性又可能受到转运体的影响；
代谢、转运体等因素是药物分子的固有特性。在例数足够多且交叉给药的前提下，这两个因素带来的差异在理论上可以被“抵消”掉，从而使T/R(AUC) 反映出真正意义上的“吸收程度”差异；但在例数不够的情况下，这两个因素可能带来不容忽视的干扰；
溶解性、渗透性、代谢、转运体都是个体内/间变异的直接来源；而给药剂量越大，这4个因素的个体内/间的变异度也越大。
影响Tmax和Cmax的因素
从公式中可知：tmax由Ka和Kel决定；而Cmax则由tmax、F(或AUC)、及tmax时的表观分布容积V（注意，此处并不是Vdss）决定。实际应用中，Kel可由静注或口服的“终末”半衰期决定。而Ka可由静注和口服后的MRT得出，也可由口服后的“终末”半衰期和tmax求算。
Kel一定的情况下，随着ka的增大，tmax变小（即吸收越快，越早达峰）。但随着ka越来越大，tmax变小的速度也越来越小（即tmax对Ka的敏感度越来越小）。
如何看和评价“吸收速度”
理论上，吸收速度需用Ka（吸收速率常数）或MAT（平均吸收时间）来表征。但是正常情况下，在BE研究中我们只评价AUC、Cmax和Tmax。前面分析过：Tmax并不能充分反映吸收速度，因其也受消除速度（Kel）的影响。
Ka同样影响着Cmax。理论上：在吸收程度（即AUC）不变的情况下，Ka越大（即吸收越快），则Cmax越大。
药物分子需要先进入到循环系统再被消除，因此Kel是一个与制剂无关的参数（特殊制剂除外）。而Ka则正是被制剂所影响的参数。因此，理论上Ka是一个比Tmax更为敏感的反映制剂吸收速度的参数。
前面分析过，Ka值相比于Kel值越大，则Tmax的变化相比于Ka值越不敏感。总结为一句话“吸收越快、消除越慢，则Tmax越不容易受到改变”。
综合以上，Ka可作为BE研究中的一个辅助性参数来分析？
如何利用Ka进行辅助性判断
运用贝塔曼方程，通过Tmax和Kel算出每一次给药后的Ka值。以该法计算出的Ka值为估算值，并不准确，但在一定量的数据统计下，仍具有较好的参考意义。
对Ka进行一定的统计学分析。与Tmax一样，Ka并不符合正态分布，亦无法通过对数变换转变为对数分布，因此最好的办法是采用和Tmax一样的非参数检验法（Wilcoxon）来进行分析。
分析结果不能替代正常的等效性评判，仅作为辅助性指标来参与综合判断。 如：预BE不等效的情况下是否真的是制剂本身的问题；如果确实是制剂本身的问题，制剂工艺调整的方向应该怎么走。如果非参数检验提示T比R的Ka值显著性更大，则提示可能需要将溶出速度调整为更慢。
Ka值运用的优点：Ka值理论上是评价“吸收速度”的最合适、最敏感的指标。
Ka值运用的缺点：1）Ka值是估算出来的，并非直接观测值；2）数据分布形态未知（可能接近于指数分布？），只能采用对数据应用不是特别充分的非参数检验法。
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