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2017年EMA和PMDA首次批准新药逐个评述

来源:科睿唯安生命科学与制药 特约撰稿人:Voyager88

        相比美国,欧盟药品市场稍小,而且国家众多,市场相对分散,因此很多新药首次上市的目的地都是美国,除此以外,EMA(European Medicines Agency)成立于1995年,相比FDA更为年轻,审评效率,影响力都不及FDA,因此欧洲的新药往往比美国慢“半拍”。但近年来,随着欧盟用药市场的逐渐增大,以及EMA影响力的不断提高,EMA全球首批的新药也渐渐多了起来。截至目前,EMA已经批准近34个新分子药物(不含疫苗),其中有8个抢先FDA批准。

        日本是仅次于美国和欧盟的第三大新药市场,而且日本国内拥有众多的制药企业,很多企业都具有较强新药研发能力。2017年PMDA批准了23个全新的药物,虽然较2016年明显偏少,但是根据日本的审批习惯,不排除会在12月底的某一天集中放量。在已批准的23个新药中,有20个已在美国或欧洲批准,只有3个是PMDA首次批准上市。

        对于EMA首批的8个新药和PMDA首批的3个新药,本文将着重叙述,与FDA本年度批准新药重叠的部分,请参看2017FDA批准新药逐个评述

NO.01 Olumiantbaricitinib

        2月12日,EMA批准了礼来的JAK抑制剂baricitinib,用于类风湿性关节炎的治疗。baricitinib是第一个头对头打败阿达木单抗的JAK抑制剂,也是JAK抑制剂中疗效较好的一个,相对生物制品还有口服的优势,各大数据库的分析师对本品的前途一致看好,某数据库分析师曾预测,该产品的销售额峰值有望超过70亿美元,但遗憾的是FDA并没有批准baricitinib上市,要求礼来提供额外的临床数据来确定baricitinib的最佳治疗剂量,并进一步提供数据支持baricitinib的安全性。

JAK抑制剂疗效对比

NO.02 Chenodeoxycholic acidchenodeoxycholic acid 

        4月10日,EMA 批准鹅去氧胆酸用于先天性胆固醇27羟化酶缺乏的1个月以上婴儿、儿童和成人原发性胆汁酸合成障碍患者治疗。先天性胆固醇27羟化酶缺乏的胆汁合成障碍病在欧盟范围内发病率不超过十万分之二,因此该产品获得了EMA孤儿药认定。鹅去氧胆酸已经在我国使用多年,但在EMA还是首次批准,FDA尚未批准该药物。

NO.03 Refixianonacog beta pegol 

        6月2日,EMA 批准诺和诺德Refixia(nonacog beta pegol)用于B型血友病的治疗。Refixia是一种糖基聚乙二醇化的重组凝血因子IX产品,能够显著延长生物半衰期,改善患者的顺应性。Refixia的获批,是基于Paradigm临床研究的结果,5个临床试验共入组了115例既往已接受治疗的重度或中重度B型血液病患者。研究结果显示Refixia用于B型血有病青少年和成人患者的常规预防性治疗、出血发作控制、围手术期管理均非常有效,同时耐受性、安全性良好。血友病是一种罕见病,据世界卫生组织(WHO)和世界血友病联盟(WFH) 1990 年的联合会议报道,全球血友病的发病率为15/10 万~20/10 万,其中B型血友病只占15%,全球潜在患者只有20~30万人。考虑到就诊率情况和经济负担水平,每年能够持续接受治疗凝血因子治疗的患者少之又少,因此本品的市场定位肯定是高价低量,销售额峰值很难达到10亿美元。

NO.04 Besponsainotuzumab ozogamicin 

        6月29日,EMA首次批准了辉瑞的Besponsa(inotuzumab ozogamicin),用于治疗成人复发性或难治性B 细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)。Besponsa是一种 CD22抗体与ozogamicin 的抗体药物偶联物(ADC),FDA于 8月17日批准该产品上市。B 细胞前体 ALL 是一种骨髓生成过多β淋巴细胞(一种不成熟的白细胞)的进展性恶性肿瘤。美国国家癌症研究院估计美国今年确诊为 B细胞 ALL 约 5970 人,约 1440 人死于这种疾病。在一项有 326 例先前接受过一次或两次治疗的复发性或难治性的β细胞ALL 患者中进行的一项随机试验中,在接受 Besponsa 治疗的患者中,35.8% 的患者的完全缓解的中位数为 8.0 个月,而在接受其它化学疗法的患者中,仅 17.4% 的患者的完全缓解的中位数为 4.9 个月。

NO.05 Oxervatecenegermin 

        7月6日,EMA 批准了意大利 Dompé 公司的重组人神经生长因子(cenegermin)滴眼液用于中重度神经营养性角膜炎(NK)治疗,此前,Dompé 公司注册了 Oxervate 作为商品名,该公司宣布 Oxervate 将在 2017 年年内登录欧洲市场,并准备向 FDA 和  PMDA 申请 NDA。神经营养性角膜炎是一种罕见的眼科疾病,治疗方案缺乏,疗效差,因发病率不到万分之五,cenegermin 因此被 EMA 授予了孤儿药资格。EMA批准cenegermin是基于两项二期临床试验,试验中治疗组患者相对安慰剂组得到很好的改善,最大不良反应是眼痛。动物来源提取的神经生长因子(NGF)已经在国内上市多年,是中国最畅销的药物之一,四家上市公司的年报销售总额达4.95亿美元,此次cenegermin获批代表着神经因子终获得世界的认可。

NO.06 Mavyret ( glecaprevirpibrentasvir

        7月26日,EMA首次批准(FDA 8月3日批准)了艾伯维8周一疗程的全基因型丙肝鸡尾酒Mavyret,本品由NS3/4A蛋白酶抑制剂glecaprevir(100mg)和NS5A抑制剂pibrentasvir(40mg)组成,公开的临床数据显示,Mavyret 8周治疗方案在无肝硬化和初治基因型1-6丙肝患者群体中的病毒学治愈率(SVR12)达到了97.5%(n=693/711);在伴有严重慢性肾病(CKD)的基因型1-6(GT 1-6)丙肝患者中,Mavyret 12周方案的病毒学治愈率达到了100%(n=102/102)。艾伯维Q3的财报显示,其Q3的HCV营收只有2.16亿美元,其中美国0.6亿美元。Mavyret的获批有望助力艾伯维从节节败退的丙肝市场扳回一局,根据科睿唯安Cortellis预测,本品在2022年的销售额可达10.02亿美元。

NO.07 FotivdaTivozanib 

        8月28日,EMA批准了Tivozanib用于一线治疗成人肾细胞癌(RCC),商品名为Fotivda。Tivozanib 是一种VEGFR抑制剂,最初由日本麒麟公司研发,2007年AVEO医药获得该化合物亚洲以外所有地区权利。2010年,EMA授予该药孤儿药的资格。此次获批是基于TiVO-1临床研究的结果, 517例进展期RCC患者参与了该项临床试验,结果显示接受Tivozanib治疗患者的PFS明显优于索拉非尼组,Tivozanib治疗组中所有患者和未接受过其它治疗患者的PFS分别为11.9和12.7个月,而索拉非尼组均为9.1个月。Tivozanib的副作用少于索拉非尼,腹泻、手足综合征发生率分别为14%和43%,而索拉非尼组为33%和54%。Tivozanib最早在2012年就向FDA提交了NDA,但遗憾的是并未获得FDA批准,因为研发周期过长,其化合物专利大限将至,对于打算抢仿的企业,此时不入手更待何时?

NO.08 Tookadpadeliporfin 

        11月10日,EMA 批准 padeliporfin 用于前列腺癌治疗。Tookad 的获批,标志着又一种前列腺癌的新疗法诞生。该疗法在欧洲数十家医院开展了临床试验,并在BBC,柳叶刀等知名媒体上进行了报道。413例未经受过治疗、低危局限性前列腺癌患者加入了临床试验,所有入组的均为前列腺癌特异抗原(prostatic specific antigen,PSA)<10 ng/ml、Gleason评分≤6分、临床分期≤T2a期的患者,1:1随机分入光动力治疗组和主动监测组。治疗组静脉注射Padeliporfin,然后通过光纤对治疗部位以753nm波长的激光,固定150 mW的恒定能量,照射治疗22分钟。结果显示中位从低危进展至中高危前列腺癌时间,光动力治疗组和主动监测组分别为28.3个月和14.1个月,2年时光动力治疗组缺乏明确肿瘤101例(49%),较主动监测组28例(14%)明显下降,光动力治疗组和主动监测组后续根治性放疗或手术分别为12例(6%)和60例。

数据来源:肿瘤咨询,【柳叶刀子刊】早期前列腺癌治疗新突破:血管靶向光动力治疗

NO. 09 MundesineForodesine

        3月30日,PMDA批准了萌蒂制药的Forodesine,用于复发或难治性(耐药)外周T细胞淋巴瘤(PTCL)治疗。PTCL是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤,占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)病例的7%,而NHL发病率为20/10万(李禹兵等,非霍奇金淋巴瘤的研究进展,现代肿瘤医学),因此PTCL患者十分稀少,Forodesine 此前被日本授予孤儿药资格。Forodesine是一个嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂,可改变核苷代谢途径,并导致三磷酸脱氧核苷的胞内聚集和淋巴细胞凋亡。疗效方面,48例患者(Ⅰ期4例,Ⅱ期44例)每日2次口服本品,对Ⅱ期的41例患者统计分析,9例患者产生有效性应答,有效率为22.5%。尽管患者很少,有效率也不高,但对于一个几乎无药可治的患者而言,本品的获批可燃起新的希望。

NO. 10 ParmodiaPemafibrate

        7月3日,PMDA批准Kowa制药的PPAR-α激动剂用于高血脂症治疗,这是一个新型的贝特类药物。2016年9月的EASD年会上,一项多中心,双盲,随机,安慰剂对照的研究(JapicCTI-142412)数据公开。试验中患者分别每日两次给予Pemafibrate(0.2mg /天; n = 24或0.4mg /天; n = 55)或安慰剂(n = 57)连续治疗24周。结果显示安慰剂组、0.2mg Pemafibrate组和0.4mg Pemafibrate组甘油三酯水平分别下降28.4,124.9和125.7mg/dl,非高密度脂蛋白胆固醇(Non-HDL-C)和残余胆固醇(Reml-C)显著降低,试验达到主要终点。此外,本品还在欧美积极开展多中心的三期临床试验,在研适应症除了高血脂,还有非酒精性脂肪肝(NASH)和原发性胆汁性肝硬化(PBC)等。

NO. 11 AmenaliefAmenamevir

        7月3日,PMDA还首次批准了Maruho公司的新药Amenamevir,用于带状疱疹治疗。Amenalief 最初由安斯泰来开发,然后授权给了Maruho公司,本品是一种新型的抗带状病毒药物——解旋酶-引物酶复合体抑制剂,其通过影响DNA合成而起到抗病毒的作用。PMDA批准Amenamevir是基于一项随机、双盲、伐昔洛韦(valacyclovir)对照的临床试验数据,试验中患者在出现皮疹后72小时内给予本品或伐昔洛韦,以给药后新皮疹停止形成的患者比率(新皮疹阻止率)为治疗终点,结果显示Amenamevir疗效非劣与伐昔洛韦,具体数据如下表所示。

         其它EMA批准的产品请参看附表一,PMDA批准的产品请参看附表二,与FDA本年度批准新药重叠的部分,请参看2017FDA批准新药逐个评述。EMA在审新药新参看附表三。

附表一  EMA已批准新药(红色为首批)

附表二  PMDA已批准新药

附表三  EMA在审评的新药


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