脂溶性是指物质能在非极性有机溶剂中溶解的性能，是化学药物的一个重要理化性质。而衡量药物分子脂溶性的重要指标是LogD和LogP，两者的中文名都叫“油-水分配系数”。它们的共同点在于，都是通过测定“有机溶剂（通常是正辛醇）-水”不互溶系统中药物分子在不同相中的分布情况而得。而区别在于LogD反映的是分子在有机相和水相中的总浓度比值（D = [有机相中浓度]/[水相中总浓度]），而LogP反映的是分子在有机相和水相中的非解离型浓度比值（P = [有机相中浓度]/[水相中非解离型浓度]）。理论上，LogD是特定pH下的系数，不是常数；而LogP则不受pH值影响，是常数。由此可以看出，LogD是 “表观油-水分配系数”；而LogP是“内在油-水分配系数”，是一个药物分子更固有的属性。鉴于此，作者将取用LogP来进行本文中的讨论。

      在反相色谱柱上，分子脂溶性越强（即LogP越大），其保留也越强，好处有明显的两点。1）反相柱上保留强，意味着在其出峰时间的有机溶剂（甲醇或乙腈）比例也越大，也就意味着此时在ESI离子源处的雾化效果更好，最终达到更高的响应。2）我们知道，生物基质中大量存在的极性物质在很多情况下是导致弱保留分析物基质效应的重要原因，因此保留强就意味着能有效避免此类情况下的基质效应。但脂溶性越强，通常也就意味着化合物越“sticky”，即其越容易吸附于液相流路中的各种表面尤其是塑料（如PEEK管、塑料接头等）表面，从而越容易形成残留效应。根据作者的经验，范围为1-3之间的LogP值处于较好的“平衡”状态，既能达到较好的保留，也能较好地解决残留问题。

       针对脂溶性弱/极性强的化合物（最好在LogP≦0.5时），可以采用特殊的色谱柱来达到较好的保留和在较高的有机溶剂比例处出峰。比如，亲水作用色谱柱（HILIC）是一种可以采用反相色谱流动相体系的“正相色谱柱”，分析物极性越大保留就越强，且其流动相体系中有机溶剂的比例通常很高（>60%）。当然，采用HILIC色谱柱通常需要比较精细和长时地摸索洗脱条件，以达到满意的保留和峰形；若采用梯度洗脱，通常需要设置较长的洗脱后平衡时间（包括进样间隔时间，≧10倍柱内体积）而使整体时间变长；并且分析物保留行为的重现性和稳定性对分析过程中流动相（如配比和pH值）的微小变化比较敏感，耐用性较差，需要特别注意。在此处提一句：有些生物分析界的同行很喜欢用HILIC色谱柱（不管其为极性还是脂溶性化合物）；有些则喜欢先试反相色谱柱，解决不了再用HILIC色谱柱，个人认为纯属习惯问题，两种方式各有优缺点，无所谓孰好孰坏。

       另外，脂溶性强也带来两个显而易见的问题，即溶液配制过程中的溶解度和吸附性。在储备液的配制中，通常会采用溶解能力强的有机溶剂如DMSO、甲醇、乙醇、乙腈等。而在从储备液系列稀释成工作液的时候，有些分析人员习惯使用一定比例的“有机溶剂-水”的混合溶剂而不是100%的有机溶剂来进行，其好处是可以降低溶液中有机溶剂的比例，并且减少样品处理过程中的溶剂挥发。使用“有机溶剂-水”的混合溶剂这个做法本身并不是问题，但如果总是不做思考永远都用同一种比例的混合溶剂就有问题了。我们需要认识到，从储备液向低浓度稀释时是可能会出现溶解度问题和/或吸附性的，需要根据实际情况考虑所用的稀释溶剂是否合适并进行一定程度的考证。比如，经验来讲：在化合物的LogP值高达4或者以上时，如果用“有机溶剂：水=50：50” 的混合溶剂来进行稀释的话，就很有可能在塑料容器中产生吸附问题。

      因而根据各种化合物的脂溶性特点，综合考虑实际操作中的各项要点，才能设计出更好的分析方法。

      关于脂溶性，作者就讲到这里，欢迎大家留言讨论。后续我们将讨论的议题如下，敬请期待。